Fred, Daphne, Velma, Shaggy e Scooby-Doo viaggiano da una città all'altra nel loro furgone, il Mystery Machine, risolvendo casi legati a fenomeni paranormali. Ad unirsi alla banda in questa serie c'è il nipote di Scooby, Scrappy-Doo. A differenza di suo zio, Scrappy, è impavido e desidera affrontare i fantasmi mostrando gli artigli.
